公元221年七月，刘备亲率大军讨伐孙权，由将军吴班、冯习、张南等率领，沿长江、出巫峡，收复东吴所占领的巫县（今重庆巫山北）、秭归，直扑重镇江陵。由于《三国演义》的普及，读者朋友都认为刘备此次是倾巢出动，动员兵力达七十万。实际上，此次刘备出征的兵力仅四万余人。
刘备自秭归出发的时候，治中从事黄权曾向刘备建议道：“吴人悍战，而水军沿流，进易退难。臣请为先驱以尝寇，陛下宜为后镇。”应该说，黄权的这个建议是比较周到的。蜀军顺东而下，进军容易，撤退难。黄权自愿领兵试探吴军虚实，让刘备率领大军镇守后方，一旦有失，不至于全军覆没。但刘备听不进黄权的建议，反而把他调到江北，任命为镇北将军，以防备曹魏。后来刘备兵败，黄权后退无路，只好投降了曹魏。
从巫峡到夷陵（今湖北宜昌市东），有六七百里地，江岸两侧，高山入云，地形情况非常复杂，如果战争失利，前后敌兵，后无退路，乃兵家大忌。但刘备偏偏选择了这个地形与东吴作战。公元222年二月，刘备的军队推进到夷陵，舍舟登陆，在江岸南侧，结营扎寨，“连营七百余里”，把军队配置得非常分散，导致战斗力被严重削弱。为了逼迫东吴主帅陆逊出战，刘备派兵合围驻守夷道的孙桓。孙桓是孙权之侄，因此吴军诸将要求出兵救援，但陆逊深知孙桓带兵有方，素得士卒之心，而且夷道城坚粮足，所以陆逊拒绝了分兵援助夷道的建议，避免了分散和过早地消耗兵力，这样可以集中兵力对付刘备。 战后孙桓以功拜建武将军，封丹徒侯。后被派去修筑横江坞，年二十六岁英年早逝。刘备夸赞孙桓道：“吾昔初至京城，（孙）桓尚小儿，而今迫孤乃至此也！”
刘备亲率主力驻扎于夷陵猇亭（今湖北宜都北，长江北岸之古老背），派将军吴班向吴军挑战，东吴陆逊却集中五万优势兵力，坚守不出。刘备自兴师以来，已达七八月之久，将士锐气消磨，疲惫不堪。当年六月，陆逊乘盛夏之际采用火攻的战术，向蜀军发起进攻。东吴将军各执一火把，全力出击，大破蜀军前锋，斩蜀汉大将冯习、张南。刘备退保马鞍山（今湖北宜昌市西北六十里），陆逊穷追不舍，蜀军又折损了近万人。刘备连夜从马鞍山突出重围，退到秭归，再从秭归退到白帝城（今重庆奉节东）。陆逊纵兵追击，连破蜀军四十余营，直到巫县才止。夷陵之战，蜀军大败，史称蜀军“舟船器械，水步军资，一时略尽。尸骸飘流，塞江而下”。刘备退到白帝城不久就一病不起。
夷陵之战结束后不到三四个月，魏主曹丕兵分两路，进攻东吴的濡须（今安徽巢湖南）和江陵。孙权遣使与刘备接洽，刘备派宗玮报聘，脆弱的吴蜀联盟又恢复了起来。
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