细胞“打入”组织内部是复杂生物体形成和维持的基础，比如说免疫细胞进入器官来对抗感染，癌细胞转移到其他器官生成转移灶等。然而，这些组织通常被像“砖块”一样的细胞紧密堆砌成坚实的城墙所包围，细胞之间还粘附着细胞外基质（ECM），那么这些细胞是如何入侵到组织内部中去呢？
在发育早期，巨噬细胞往往会入侵组织作为驻留或巡逻的清道夫细胞，比如在果蝇早期胚胎中，巨噬细胞能在外胚层基底侧和中胚层表面之间的锐角处的入口点侵入胚带（germ band, GB），在这一过程中巨噬细胞以“链条”的形式移动，将两侧的组织分隔开，打头阵的巨噬细胞需要约20分钟的时间才能费劲挤进组织内部。然而，周围细胞的动力学和特性如何影响巨噬细胞的组织入侵仍然未知。
近日，来自奥地利科学技术研究所的Daria E. Siekhaus团队在Science杂志上发表了一篇题为 Cell division in tissues enables macrophage infiltration 的文章，他们发现果蝇的巨噬细胞若想要打入胚胎内部需要在进入点外胚层细胞首先进入分裂状态，随后分解由整合素介导的粘着斑，从而使得巨噬细胞能够排除障碍向前移动并侵入两个紧邻的组织之间。入侵效率取决于细胞分裂频率，而粘附强度的降低则允许巨噬细胞独立于细胞分裂入侵组织。总之，这项工作表明组织动力学参与调节细胞浸润。
研究人员首先绘制了第一个巨噬细胞核相对于进入点的速度随时间变化的曲线，并观察到在进入时，入口的1-2个外胚层细胞表现出类似于有丝分裂开始时的圆形。通过对20个延时录像的分析，研究人员发现巨噬细胞只有在外胚层细胞分裂时才会进入GB。如果向胚胎注射能抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的药物dinaciclib，在有效停止外胚层的细胞周期的同时，巨噬细胞几乎完全不能入侵GB组织。为了验证这一猜想，研究人员仅在局部抑制细胞分裂，即在外胚层中表达靶向有丝分裂正调节因子Cdc25（Stg）的RNAi构建体，这种处理将外胚层圆形细胞频率降低了约30%，而入侵的巨噬细胞减少了约25-40%。由此可见，降低外胚层细胞分裂频率能够减少巨噬细胞的进入。
图1. 巨噬细胞的入侵行为与进入点的外胚层细胞有丝分裂状态相关
基于此发现，研究人员敲除了外胚层细胞中有丝分裂负调节因子Trbl，或在其中过表达G1调节因子CycD和Cdk4。与对照组相比，这种处理导致圆形细胞增加了60%以及GB中巨噬细胞增加了25-50%。这些发现表明外胚层分裂时间是巨噬细胞入侵组织的限速因素。那么为了进入组织，巨噬细胞是否会刺激外胚层细胞的分裂以促进侵袭呢？为了验证这一想法，研究人员在巨噬细胞中表达能够诱导它们凋亡的Hid，然而并未影响GB中分裂细胞的状态。
那么外胚层有丝分裂是如何促进巨噬细胞进入的呢？研究人员首先通过实验排除了细胞变圆后产生的空间有助于巨噬细胞前进的可能性。外胚层的基部面向中胚层，形成粘着斑 (FAs)，通过αPS1-和βPS-整合素与层粘连蛋白结合，从而阻碍巨噬细胞进入（图2A）。已有研究指出FAs在体外脊椎动物细胞有丝分裂期间分解【1】。通过染色可以观察到，一旦外胚层细胞开始进入有丝分裂，这些FAs就会逐渐消失（图2C），这一过程并不依赖于巨噬细胞的存在。如果通过RNAi敲低外胚层中的FAs组分，能直接导致GB中的巨噬细胞数量增加。因此，这一发现表明进入点的FAs分解与巨噬细胞在组织间的穿梭相关。
图2. 巨噬细胞在外胚层有丝分裂过程中FAs分解时入侵
总的来说，这项工作证明外胚层细胞分裂时影响巨噬细胞进入率的关键变量，由此及彼，发育、炎症和肿瘤生长过程中的分裂调节可能会影响免疫细胞在各种正常和病灶组织中的数量和分布。
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