免疫抑制剂，中国上市的pd1抑制剂

免疫疗法的出现掀起了癌症治疗的变革，其中最具代表性的PD-1/PD-L1抑制剂在多个瘤种中疗效显著，大放异彩。截至2020年3月，中国已上市4款进口PD-1/PD-L1单抗，4款国产PD-1单抗，详情如下：

1 纳武利尤单抗（Nivolumab）

2018年6月15日，纳武利尤单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗EGFR和ALK基因突变阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为了国内首款获批的免疫检查点抑制剂，正式开启了中国的免疫治疗时代。

该获批基于CheckMate-078III期临床研究，该试验共入组504名鳞状和非鳞NSCLC患者（451名来自中国，45名来自俄罗斯，8名来自新加坡），结果首次在2018 AACR年会上公布。研究达到主要终点，纳武利尤单抗对比多西他赛，显著延长患者的总生存，中位OS分别为12.0和9.6个月，两组的ORR分别为17%和4%，降低了32%的死亡风险 。亚组分析显示，在不同组织学类型和PD-L1表达水平的患者中均观察到纳武利尤单抗带来的OS获益，且纳武利尤单抗用于亚洲人群安全性良好。

2019年9月29日，纳武利尤单抗正式获得NMPA批准扩大适应证，适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌患者（SCCHN）。获批的主要循证证据是基于CheckMate 141研究，结果表明，与研究者选择的标准治疗（多西他赛、甲氨蝶呤或西妥昔单抗）相比，纳武利尤单抗将铂类治疗失败的复发性或转移性头颈部鳞癌患者的两年生存率提高近 3 倍达到 16.9%（标准治疗组 6.0%），中位生存期延长至 7.7 个月（标准治疗组 5.1 个月，图 1），死亡风险降低 32%，任何治疗相关不良反应发生率为 61.9%（标准治疗组 79.3%），3-4 级治疗相关的不良反应发生率仅为 15.3%（标准治疗组 36.9%）。

2020年3月11日，纳武利尤单抗再次获得NMPA批准用于接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期胃腺癌和胃食道连接部腺癌患者。这是纳武利尤单抗继非小细胞肺癌、头颈部鳞癌之后，在中国获批的第三个适应证。该批准主要基于全球首个启动的胃癌免疫治疗Ⅲ期临床试验ATTRACTION-2研究数据，与对照组相比，1年总生存（OS）率翻倍，达27.3%，经纳武利尤单抗治疗缓解患者，中位OS超2年，并且纳武利尤单抗不良反应发生率低且可控。

2 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

2018年07月26日，帕博利珠单抗获得NMPA批准，用于治疗一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤，成为继纳武利尤单抗之后第二款在中国上市的PD-1抑制剂。该批准主要基于KEYNOTE-001研究，2018 ASCO年会披露的KEYNOTE-001研究5年随访数据也表明，所有晚期黑色素瘤病人在使用帕博利珠单抗治疗后，总生存时间超过5年的比例是34%。首次治疗就使用帕博利珠单抗注射液治疗的晚期黑色素瘤病人的总生存时间超过5年的比例是41%。而在2011年之前，这些患者的总生存期不到一年。根据在中国进行的KEYNOTE151的中期研究结果，一线治疗失败的晚期黑色素瘤患者接受帕博利珠单抗作为二线治疗的客观缓解率达到16.7%，中位生存时间达到12.1个月。相当一部分患者疗效持续，接受治疗时间已接近两年。

2019年3月28日，帕博利珠单抗获得NMPA批准，联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的转移性非鳞状NSCLC患者。该批准主要基于KEYNOTE-189研究，2019年ASCO数据显示，中位随访18.7个月后，帕博利珠单抗联合化疗组观察到持续的OS（两组的mOS分别为 22.0 vs 10.7个月）和PFS获益（两组的mPFS分别为 9.0 vs 4.9个月）。且无论患者的PD-L1 TPS分组，均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的PFS和OS获益。PFS2（随机至开始二线治疗后进展或死亡的时间）分析显示，在ITT人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2显著高于单纯化疗组（mPFS2分别为 17.0 vs 9.0个月）；无论患者的PD-L1 TPS分组（TPS ≥50%、1~49%和<1%），均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2获益。

2019年9月29日，帕博利珠单抗再次获得NMPA批准，单药用于无EGFR/ALK突变、PD-L1表达≥1%的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。该批准主要基于KEYNOTE-042研究中对中国亚组（92例）和中国扩展队列（170例）共262例 PD-L1 阳性的局部晚期或转移性NSCLC中国患者评估，与化疗相比，K药单药治疗可将总生存期从13.7个月延长到20.0个月，死亡或进展风险降低了35%。TPS≥50%的患者OS显著提升（20个月 vs 14个月）。TPS为1~49%的患者OS也显著提升（19.9个月 vs 10.7个月）。此外，安全性上K药也优于化疗，3级以上的不良反应发生率更低（17% vs 68%）。

2019年11月26日，帕博利珠单抗获得NMPA批准，联合化疗用于转移性肺鳞癌患者的一线治疗。该批准主要基于3期KEYNOTE-407研究中国亚组（包括中国扩展队列）。共纳入125例既往未接受治疗的转移性肺鳞癌中国患者，随机接受帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗治疗方案。两组中位OS分别为17.3个月和12.6个月，联合组降低了56%的疾病死亡风险；中位PFS分别为8.3个月和4.2个月，联合治疗组降低了68%的疾病死亡或进展风险；两组ORR分别为78.5%和41.7%。此次新适应证的获批是帕博利珠单抗在国内的第四个适应证，同时也是在国内肺癌领域的第三个适应证。

3 特瑞普利单抗（Toripalimab）

2018年12月17日，NMPA有条件批准首个国产PD-1单抗特瑞普利单抗用于既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤。这是我国企业独立研发、具有完全自主知识产权的生物制品创新药品。II期临床试验POLARIS-01研究研究显示，特瑞普利单抗治疗组的客观缓解率达到17.3%，疾病控制率达到57.5%，18个月时的患者生存率为53%。目前特瑞普利单抗在肺癌，食管癌，胃癌，尿路上皮癌，鼻咽癌等多个瘤种的临床试验正在进行中，期待更多适应证的获批。

4 信迪利单抗（Sintilimab）

2018年12月27日，信迪利单抗获得NMPA批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。该获批主要基于关键II期多中心单臂临床试验ORIENT-1，共纳入96例复发或难治性cHL患者，2019 ASCO最新数据显示，截至2018年10月16日，中位随访时间为14个月，仍有72.9%的患者还在接受治疗。经独立中心影像评估委员会评估，客观缓解率（ORR）为85.4%。28例患者（29.2%）经PET-CT确认达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）尚未达到。药物耐受性和安全性良好。目前信迪利单抗注射液有20多项临床试验正在推进，瘤种包含肺癌、胃癌、肝癌、食管癌等。

5 卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）

2019年5月29日，卡瑞利珠单抗获得NMPA批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。

卡瑞利珠单抗在中国复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中的开放、单臂、多中心Ⅱ期临床研究，共纳入75例18岁以上的自体造血干细胞移植后或≥2线全身化疗、不适合进行造血干细胞移植的复发或难治性cHL患者，研究结果显示，卡瑞利珠单抗治疗的ORR（IRC评价）达到了77.3%，CR率达31.8%。研究期间可观察到患者靶病灶肿瘤负荷明显减少。在安全性方面，卡瑞利珠单抗单药治疗复发/难治性cHL患者安全性良好，不良反应可耐受。

2020年3月4日，卡瑞利珠单抗再次获得NMPA批准用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。这是中国首个获批肝癌适应证的PD-1抑制剂，也是卡瑞利珠单抗在中国获批的第二个适应证，标志着我国肝癌免疫治疗时代的到来。由秦叔逵教授和任正刚教授共同牵头的卡瑞利珠单抗单药用于晚期经治肝癌的研究结果显示，经过中位12.5个月的随访，在可评估的217位患者中，32位患者的肿瘤显著缩小，达到客观缓解，客观缓解率14.7%，6个月生存率74.4%，12个月生存率55.9%，中位生存期13.8个月。在入组基线较差的情况下，卡瑞利珠单抗取得了不弱于同类PD-1抑制剂的疗效，首次证实了以HBV为主的中国肝癌患者可以从免疫治疗中获益。特别值得一提的是，在卡瑞利珠单抗治疗发生进展后，持续使用卡瑞利珠单抗仍可为患者带来获益，为治疗选择寥寥无几的晚期肝癌提供了更多生存的希望。

6 度伐利尤单抗（Durvalumab）

2019年12月9日，度伐利尤单抗获得NMPA批准，用于治疗同步放化疗后未出现疾病进展的不可手术切除的III期NSCLC患者。度伐利尤单抗是在中国上市的首款PD-L1抑制剂。该获批主要基于多中心的III期临床试验PACIFIC研究，2017年9月ESMO大会上，PACIFIC研究结果公布，2017年11月研究结果刊登《新英格兰医学杂志》。

研究纳入713例患者，其中709人接受了巩固治疗，度伐利尤单抗和安慰剂组分别473例、236例患者。两组的中位PFS分别为16.8个月和5.6个月（HR=0.52，P<0.001)，12个月PFS率分别为55.9%和35.3%，18个月PFS率分别为44.2%和27.0%（图1）。度伐利尤单抗组的ORR高于安慰剂组，分别为28.4% vs 16.0%（P<0.001），度伐利尤单抗组的中位缓解时间更长，18个月时分别有72.8% vs 46.8%的患者仍在缓解。度伐利尤单抗组中位至死亡或远处转移时间长于安慰剂，23.2个月vs. 14.6个月（P < 0.001)。亚组PFS分析也显示了一致的PFS获益，值得注意的是，无论PD-L1表达状态如何，度伐利尤单抗均可使患者获益，PD-L1表达＜25%时，HR=0.59，PD-L1表达≥25%时，HR=0.41。

2019年ASCO大会报道的研究更新数据显示，截止到1月31日，中位随访33.3个月时，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为未达到和29.1个月，1年、2年、3年OS率分别为83.1% vs 74.6%、66.3% vs 55.3%、57.1% vs 43.5%。

7 替雷利珠单抗（Tislelizumab）

2019年12月27日，替雷利珠单抗获得NMPA批准，用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。该获批主要基于单臂、多中心、II期BGB-A317-203研究，共纳入70例ASCT后未达到缓解或出现疾病进展、或既往接受过≥2种系统化疗且不适合ASCT的复发/难治性cHL患者，接受替雷利珠单抗200mg IV Q3W的方案。中位随访9.8个月后结果显示，61例（87.1%）患者达到客观缓解(ORR)，其中44例（62.9%）患者达到完全缓解（CR）；61例缓解的患者自首次缓解后中位随访6.7个月，中位DOR尚未达到；中位PFS未达到，9个月PFS为74.5%。亚组分析显示，对于疾病负荷较重、更加高危、难治的患者（如有巨大肿块、进入后线治疗或ASCT后复发的患者等）也能够从替雷利珠单抗治疗中获得显著获益。

8 阿替利珠单抗（Atezolizumab）

2020年2月13日，阿替利珠单抗正式获得NMPA批准，联合化疗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗，这是阿替利珠单抗在中国获批的第一个适应证，也是目前中国唯一一个获批用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的肿瘤免疫疗法。该获批主要基于全球多中心三期临床试验IMpower133的试验结果。研究显示，对比化疗，阿替利珠单抗联合化疗可以显著延长小细胞肺癌患者的总生存，中位生存期达到了12.3个月，而化疗组患者仅为10.3个月。阿替利珠单抗联合化疗组可以显著降低疾病恶化和死亡风险（PFS=5.2 vs 4.3个月；HR=0.77，95% CI: 0.62-0.96；p=0.017），研究同时也提示阿替利珠单抗联合化疗组可以给小细胞肺癌患者带来持久获益。

免疫治疗如火如荼，国产免疫检查点抑制剂的上市进一步提高了国内免疫疗法的可及性，随着免疫治疗相关研究的不断推进，我们对免疫疗法的认识也在不断加深，未来前进的步伐也会越来越快，必将给更多的患者带来福音。固定布局工具条上设置固定宽高背景可以设置被包含可以完美对齐背景图和文字以及制作自己的模板